2017년 10월 15일 일요일

Heparin bridge가 항상 필요하지 않은가에 대한 애독자 질문과 이준행 답변

[2017-10-15. 애독자 질문]

일전에 EndoTODAY에 내시경시술과 항응고제에 관한 주제가 올라와 있길래 저도 한번 공부해 보았습니다. 궁금한 것은 "NOAC 복용환자는 bridge therapy가 필요 없는 것일까?" 입니다. 현재까지 알려진 대답은 "필요 없다" 입니다.

근거1. ASCE 가이드라인(The management of antithrombotic agents for patients undergoing GI endoscopy. Gastrointestinal Endoscopy, Volume 83, No1)

"We suggest bridge therapy for patients undergoing high-risk endoscopic procedures who are at high risk for thromboembolic events" ==>이것이 와파린만 해당하는 것인지, 와파린+NOAC 모두 해당하는 것인지에 대한 구체적인 언급은 없습니다

"We suggest that the reinintiation of NOACs after high-risk endoscopic procedures be delayed until adequate hemostasis is ensured, given their rapid onset of action and lack of reversal agents. If therapeutic doses of NOACs cannot be restrated within 12 to 24 hours after a high-risk endoscopic procedure, thromboprophylaxis (ie, UFG bridge) should be considered to decrease risk of thromboembolism, given the short half-life of the NOAC agent, in those with high risk for thrmoboemoblism." ==> ASGE 가이드라인에서는 시술 전에 bridge가 필요하다는 언급은 없습니다

근거2. ESGE 가이드라인 (Endoscopy in patients on antiplatelet or anticoagulant therapy, including direct oral anticoagulants: British Society of Gastroenterology (BSG) and European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guidelines)

"The highest thrombotic risk patients are those with mechanical heart valve prostheses but DOACs are not indicated in such patients, so patients taking DOACs will not require bridging therapy." ==>유럽 가이드라인에서는 NOAC은 bridge가 필요없다고 대놓고 못 박았습니다

근거3. Periprocedural management of patients receiving a vitamin Kantagonist or a direct oral anticoagulant requiring an elective procedure or surgery (Journal of thrombosis and haemostasis)

==>Table 3에도 NOAC은 bridge therapy는 적응증이 되지 않는다고 되어 있습니다 . 이 테이블의 근거가 되는 자료는 다음과 같습니다

근거4. Peri-interventionalmanagement of novel oral anticoagulants in daily care: results from the prospective DresdenNOAC registry (European Heart Journal)

==>Heparin bridge 그룹에서 major bleeding이 증가한다는 것이 근거 입니다

하지만 의문이 듭니다... 만약 CVA Hx가 있고, 당뇨가 있는 75세 여자 A.fib 환자가 (CHA2DS2-VASc 6점) NOAC을 복용 중인데, 고위험 시술을 할 때 bridge는 필요 없는 것일까요? 궁금한 것은 CHADS 스코어가 어떻게 되든간에, (1점이든, 5~6점 이상으로 높든...) bridge는 필요 없는 것일까요? 여러 저널을 찾아 보아도 CHADS 스코어에 따라서 서브 그룹 분석을 해놓은 것은 못 찾겠습니다. 자료가 없는 것인지 아니면 제가 못찾는 것인지 모르겠습니다만...

위에서 예를 든 저런 환자가 실제로 있을 때, 저라면 bridge를 할 것 같은데요.. bleeding은 내시경으로 들어가서 지혈이라도 시도해볼 수 있지만 thrombosis는 영구적인 sequele를 남길 수도 있지 않습니까..

혹시 여기에 대한 교수님의 의견을 듣고 싶습니다. 늘 감사드립니다.

[2017-10-15. 이준행 답변]

이제는 더 이상 heparin bridge가 standard 치료로 인정되지 않고 있습니다. 잘 정리해주신 바와 같이 많은 임상 연구와 가이드라인의 의견이 그러합니다. 이 부분에 대해서 2016년 6월 한 애독자의 질문과 저의 답변을 참고하시기 바랍니다.

그러나 임상연구와 가이드라인은 일반적인 경우에 해당하는 것일뿐, 개별 환자에게 그대로 기계적으로 적용되어야만 하는 것은 아닙니다. 여러 상황을 종합하여 주치의가 합리적으로 의사결정한 것은 인정되어야 한다고 생각합니다. '임상연구와 가이드라인에서 heparin bridge의 유용성이 도전받고 있고 최근에는 잘 권유되지 않는 상황이지만, 이 환자에서는 이러이러한 이유로 heparin bridge를 사용하는 것이 도움될 것으로 판단됨'과 같은 방식으로 의무기록을 남긴 후 선생님의 판단에 따라 치료를 하면 되지 않을까 생각합니다. 사전에 환자와 보호자에게 이 부분을 설명해주시면 더욱 도움이 되겠지요. 이런 관점에서 말씀주신 환자에서 heparin bridge를 해보겠다는 선생님의 판단을 존중합니다. 다만 NOAC을 사용하는 환자에서는 워낙 약을 끊는 기간이 짧기 때문에 heparin bridge를 할 기간이 거의 없다는 점, 시술 후 즉시 NOAC을 사용하면 heparin bridge가 필요하지 않다는 점을 잊지 말아주시기 바랍니다. 시술 후 출혈이 없으면 즉시 NOAC을 쓰는 것이고, 출혈이 있으면 어짜피 NOAC도 heparin bridge도 모두 할 수 없습니다.

이야기가 나온 김에 두 가지 蛇足을 붙입니다. 蛇足이지만 중요한 蛇足입니다.^^

(1) 제가 걱정하는 것은 고령의 고위험환자에게 고위험시술을 할 상황을 만드는 것 그 자체입니다. 불필요한 검진을 통하여 불필요한 시술을 하게 되는 경우가 점점 많아지고 있기 때문입니다. 무증상 고령 퇴행성 신경질환 환자가 (일견 불필요해 보이는) 검진 내시경에서 조기 위암이 발견되어 수술을 받고 한달 이내에 사망한 경우를 본 적도 있습니다. 검진을 받지 않으셨으면 더 오래 사셨을지도 모릅니다. 過猶不及만큼 딱 맞는 말이 없습니다. 지나치면 나쁜 결과를 가져옵니다. 지나친 검진은 정말 나쁜 것입니다. 위험한 일을 반복하다보면 사고는 필연입니다. 고위험 시술을 반복하면 사고는 언젠가 일어나기 마련입니다. 아무리 조심해도 일정 부분 사고는 어쩔 수 없습니다. 그러니까 위험한 일이지요. 통계치를 무시할 수 없습니다. 불필요한 위험한 일을 줄이는 것이 안전의 지름길입니다.

(2) 우리나라의 가이드라인이 필요합니다. 우리나라 실정에 맞는 단일한 가이드라인을 만드는 작업이 무엇보다 선행되어야 할 것 같습니다. 유럽 가이드라인 다르고, 미국 가이드라인 다르고, 일본 가이드라인 다른 상황에서 우리나라 의사는 무엇을 선택해야 할까요? 우리나라 의사가 쉽게 찾아보고 잘 지킬 수 있는 우리나라의 가이드라인을 만드는 작업을 더 이상 늦출 수 없습니다.


참고로 작년 한 애독자 질문에 답변한 내용을 아래에 옮깁니다.

[2016-6-5. 애독자 질문]

Bridging therapy를 안한 그룹도 not inferior 하다는 NEJM 2015 논문에 대하여 교수님 생각은 어떠하신지요? 

METHODS: We performed a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in which, after perioperative interruption of warfarin therapy, patients were randomly assigned to receive bridging anticoagulation therapy with low-molecular-weight heparin (100 IU of dalteparin per kilogram of body weight) or matching placebo administered subcutaneously twice daily, from 3 days before the procedure until 24 hours before the procedure and then for 5 to 10 days after the procedure. Warfarin treatment was stopped 5 days before the procedure and was resumed within 24 hours after the procedure.

RESULTS: The incidence of arterial thromboembolism was 0.4% in the no-bridging group and 0.3% in the bridging group (risk difference, 0.1 percentage points; 95% confidence interval [CI], -0.6 to 0.8; P=0.01 for noninferiority). The incidence of major bleeding was 1.3% in the no-bridging group and 3.2% in the bridging group (relative risk, 0.41; 95% CI, 0.20 to 0.78; P=0.005 for superiority).

[2016-6-6. 이준행 답변]

좋은 질문 감사합니다. 이번 NEJM 2015 논문은 심방세동 환자 중 CHADS2 점수 1점 이상인 환자를 대상으로 한 landmark trial 결과입니다. Mitral valve disease는 대략 16% 정도 가지고 있었습니다. 

CHADS2 is a score used to estimate the risk of stroke in patients with atrial fibrillation. The score ranges from 1 to 6; 1 point each is assigned for congestive heart failure, hypertension, age of 75 years or older, and diabetes mellitus, and 2 points are assigned for stroke or transient ischemic attack.

결과는 연구자의 가설대로 나왔습니다. Bridging을 하지 않았을 때 arterial thromboembolism은 비슷하였고, major bleeding은 적었습니다. 연구자들은 bridging을 하지 않는 쪽이 "net clinical benefit"가 있다고 결론을 맺었습니다.

이러한 결과는 bridge therapy가 도움되지 않는다는 2012년 메타분석의 결과와 일치합니다 (Siegal D. Circulation 2012).

지난 달 (2016년 5월) 발간된 리뷰에서도 NEJM 2015 논문이 상세히 언급되어 있으며 환자의 위험도를 3 단계로 나눈 후 (관련 table) 아래와 같은 약물중단지침이 제시되었습니다. (Spyropoulos AC. J Thromb Haemost 2016). High thromboembolic risk에서만 LMWH bridge가 필요하다고 언급되어 있습니다. Intermediate 혹은 low thromboembolic risk에서는 LMWH bridge가 필요하지 않습니다. 참고로 direct acting oral anticoagulant (DOAC)를 끊은 후에는 환자의 위험도와 상관없이 어떤 경우에도 LMWH bridge가 필요하지 않습니다.

이번 리뷰에서는 colon polypectomy를 high risk procedure로 endoscopy +/- biopsy를 (minimal이 아니라) low bleeding risk procedure로 분류하였습니다 (관련 table). 그리고minimal risk procedure가 아니면 와파린이나 direct acting oral anticoagulant (DOAC)를 끊어야 한다고 주장하고 있습니다. 그렇다면 내시경 검사 전에 항상 와파린이나 DOAC를 끊어야 하는 셈이 되는데요... 이는 기존 미국 가이드라인과 크게 다른 내용입니다. 향후 정식 가이드라인에 어떻게 반영될 것인지 관심있게 지켜볼 필요가 있을 것 같습니다.

요컨데 NEJM 2015 논문은 '와파린 중단 후 LMWH bridge'에 대한 최초의 대규모 전향적 임상연구였다는 점에서 큰 의미가 있습니다. 관련하여 향후 가이드라인에서 LMWH bridge의 적응증이 축소될 가능성이 있습니다. 그러나 아직까지는 CHADS2 5-6점의 고위험 심방세동 환자에서는 LMWH bridge가 필요하다는 최근 리뷰에 따르는 것이 안전할 것 같습니다.

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