2018년 10월 27일 토요일

10월 27일 내과학회에서 P-CAB에 대한 런천 강의를 하였습니다.

Potassium competitive acid blocker, P-CAB 계열의 국내 신약 Tegoprazan을 소개하겠습니다. CJ에서 개발하였고 K-CAB이라는 상품명으로 곧 launching될 예정입니다. (내년 초?)

Tegoprazan J Pharmacol Exp Ther 2018

위산과 위산분비억제제의 역사에는 두 명의 유명한 이름이 나옵니다. 한명은 의사이고 한명은 환자입니다. Alexis St. Martin이라는 미국 병사는 군대에서 큰 사고를 당한 후 겨우 목숨을 건졌지만 복부에 fistula가 남았습니다. 그의 주치의 William Beaumant는 이 fistula를 통하여 위의 physiology를 연구하였고, 이 둘의 만남을 통하여 위의 내부가 acidic하다는 것이 밝혀졌습니다. 위산, gastric acid라는 개념이 세상에 처음 소개된 것입니다. 1822년 6월 사고 후 첫 만남에 대한 Beaumont 박사의 증언입니다. 내장이 다 튀어나온 끔직한 상황으로 위에 perforation이 있었는데 그 크기는 두번째 손가락이 들어갈 정도였고, 이를 통하여 음식물이 나오고 있었다는 것입니다.

사고 3년 후인 1825년부터 13년에 걸쳐 238가지 연구를 진행한 Beaumont 박사는 1833년 Experiments and observations on the gastric juice라는 280페이지 논문을 발간하였습니다. 이 논문은 현재 Google에서 e-book으로 보실 수 있습니다. Fistula를 통하여 여러 측정 기구를 넣고 빼면서 진행되었던 흥미로운 실험과정이 상세히 기술되어 있습니다.

위체부 fundic gland의 neck 부위에 위치한 parietal cell이 histamine, acetylcholine, gastrin에 자극을 받으면 그림과 같이 모양이 변하면서 위산이 분비됩니다. 그 과정에서 hydrogen-potassium pump가 중요한 역할을 합니다. 위산분비 억제제의 효시는 cimetidine과 같은 histamine antagonist이지만, 현재 많이 사용되는 종류는 1세대 및 2세대 proton pump inhibitor이며, 오늘 소개드리는 종류는 Potassium competitive acid blocker, P-CAB입니다.

PPI와 P-CAB은 어떤 차이가 있는지 살펴보겠습니다. 당연한 이야기이겠지만 proton pump에서의 binding site가 서로 다르고 mode of action에 중요한 차이가 있습니다. PPI는 그 자체가 prodrug입니다. 따라서 reactive form으로 변형된 후 작용할 수 있으며 비가역적으로 결합합니다. 이를 위하여 proton pump 자체가 stimulation 되어야 합니다. 이 때문에 식전에 투여하는 것이지요. 반면 P-CAB은 prodrug이 아니므로 proton pump의 stimulation 없이 직접 reversible binding을 합니다. 따라서 식사와 무관하에 투여할 수 있습니다.

(1) 여러 종류의 PPI는 분자 구조가 서로 비슷합니다. 반면 현재까지 시판된 세 종류의 P-CAB은 분자 구조에 상당한 차이가 있습니다. 기존에 개발 혹은 시판되었던 P-CAB은 hepatotoxicity가 문제였는데 오늘 소개드리는 tegoprazan, 즉 K-CAB은 분자구조가 전혀 다르기 때문에 부작용 profile에도 차이가 있어서 hepatotoxicity 문제가 없었던 것으로 생각됩니다. (2) Tegoprazan의 half life는 3.7에서 7.1시간으로 PPI보다는 길고 다른 P-CAB보다는 짧습니다. (3) 기존에 국내에 시판되었던 rebaprazan은 위산분비억제능이 기존의 PPI보다 약하여 peptic ulcer의 적응증이 있을 뿐, GERD에서는 적응증을 받지 못하였습니다. 뒤에서 자세히 말씀드리겠지만 tegoprazan, 즉 K-CAB은 강력한 위산 분비 억제능을 가지고 있어서 주로 GERD에서 사용하도록 연구개발되고 있습니다.

P-CAB, 특히 Tegoprazan의 장점은 아래와 같습니다.

Benefits of K-CAB compared to PPI
More potent acid suppression 
More rapid acid inhibition 
Less dependent on CYP2C19 
No food effect 
Optimal for H. pylori eradication 
Excellent safety profile

 pH 4이상으로 비교할 때보다 pH 6이상으로 비교하면 현저한 차이가 납니다.

 1일, 7일 모두 1시간 이내에 pH 4이상으로 올라갑니다.

 Tegoprazan 50mg으로 야간에서 pH 4이사으로 유지됩니다.

 Tegoprazan이 식전과 식후 투약 시 큰 차이가 없다는 자료입니다.

 Tegoprazan의 통상 용량은 50mg/day입니다. 이를 하루 두 번 투약하면 거의 하루 종일 pH가 6이상으로 유지됩니다. 이와 같은 강력한 위산억제는 헬리코박터 제균치료에 유용하에 작용할 것으로 예상하고 있습니다.

국내 임상연구 결과는 2018년 9월 19일 conference에서 최석채 교수님께서 발표하신 바 있어 이 내용도 소개하였습니다.

 2상 key 결과

 3상 key 결과

 2,3상 자료를 모은 분석인데, LA-B,C,D에서 대조약에 비하여 tegoprazan의 효과가 더 좋았다는 흥미로운 분석이 가능했습니다.

 NERD에 대한 placebo controlled data에서 4주에 유의한 효과가 있었습니다.

 Safety profile은 대조약과 차이가 없었다고 합니다. LFT 상승도 대조약과 차이가 없었습니다. 과거 레바넥스(rebaprazan)에서 종종 hepatotoxicity가 있었다는 것과 확연한 차이이며 tegoprazan의 특장점인 것으로 생각됩니다.

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