EndoTODAY 바른내시경연구소
오래 치료받던 환자가 인근 장기에서 중요한 병이 발견되면 놀라는 경우가 있습니다. PPI response가 좋은 NERD로 오래 치료받던 환자가 우연히 시행한 low dose chest CT에서 anterior mediastinal mass가 발견되어 수술을 하였습니다. NERD와는 무관하겠지만...
Thymic carcinoma (Squamous cell carcinoma) with pleural seeding, Masaoka stage IVa
1. 이소성 위점막이란?
Heterotopic gastric mucosa in the duodenuma에 대해 검색하면 대부분 오래된 논문입니다. 예를 들어 가장 많이 인용되는 것은 1982년 Lessells 등의 논문입니다. 일반적으로 그 빈도는 2% 정도로 추정됩니다. 십이지장 구부 표면이 우둘투둘하여 조직검사를 하면 상당히 많이 나옵니다.
2006년 순천향대학교 송해정 등의 논문(대한소화기내시경학회지 2006;32:246-252) 일부 내용과 표를 옮깁니다. 저자들은 십이지장에서 관찰되는 위점막을 병리기준에 따라 발달형(heterotopic gastric mucosa, 9예)과 획득형 (gastric metaplasia, 21예) 두 가지로 나누었습니다.
십이지장에서 관찰되는 위점막은 병리 기준에 따라 발달형과 획득형 두 가지로 분류하였다. 발달형에 대한 병리소견으로는 십이지장에 주세포와 벽세포를 포함한 위체부형(body-type)의 점막층이 관찰되며, 표면 상피도 솔 가장자리(brush border)가 없는 원주 세포로 대치되어 있고 상피 표면에 PAS 염색시 양성을 보이는 점액이 풍부하게 관찰되는 것으로 구분하였다. 획득형은 십이지장의 표면 상피를 형성하는 세포 중 일부 세포가 정상적으로 위에서 관찰되는 세포 형태로 변화되고, 또한 이 세포들은 점액이 풍부하고, 솔 가장자리가 적으며, 대개 뭉툭해진 융모로 덮여있거나, 편평해진 점막층을 이루고 있으면서 그 외 다른 십이지장 점막 세포들은 정상소견이고, 주세포나 벽세포가 관찰되지 않는 것으로 구분하였다.
쉽게 말하여 선천성인 경우는 heterotopic gastric mucosa로, 후천적인 경우("만성 염증으로 인한 2차적인 변화로 십이지장 점막 상피세포 중 일부가 위점막의 상피세포로 변화된 이소성 위 점막이 관찰될 때")는 metaplastic change로 구분한 것입니다. 병리학적으로는 약간 구분할 수 있지만, 내시경 소견으로는 구분할 수 없다고 합니다. 그렇다면 저는 두 가지 경우 모두를 총칭하여 heterotopic gastric mucosa라고 부르는 편이 낫겠다고 생각합니다. 어짜피 별 차이가 없으니까요.
2. 형태학적 분류
김광하 교수님께서 대한임상소화기내과 2016에 기고한 십이지장 기타질환(PDF, 5.5 M)에서 저자 허락없이 무단으로 옮깁니다. 부디 용서해주시길...
이소성 위점막은 설후두개 부위부터 직장에 이르는 전 소화관에서 관찰되며. 그 중 가장 흔히 관찰되는 부위는 식도와 회장(Meckel 게실)이다. 그 기원에 따라 선천성(발달형)과 후천성(획득형)으로 분류한다.
선천성 이소성 위점막은 위 상피세포로 덮인 완전히 분화된 위 바닥형 선(fundic type gland) 들이 십이지장 전 층을 대치하고 있는 경우이며, 정상인 중 2%에서 발생하는 것으로 보고된다. 후천성으로 생각되는 획득형 이소성 위점막(gastric metaplasia)은 전 층이 아닌 표면 상피만 소수의 주세포와 부세포를 포함한 부분적인 위의 상피세포로 구성되어 있으며 정상인 중 64%에서 발생하는 것으로 보고되고 있다. 획득형 이소성 위점막은 비교적 흔하게 발생되며 구부로의 지속적인 위산의 노출 및 헬리코박터 균의 감염과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.
십이지장 이소성 위점막은 십이지장 구부가 가장 많고 수 개의 작은 무경성 용종들이 조밀하게 모여 과립상의 다소 융기된 판(plaque)으로 나타난다. 때로는 드물게 단독의 용종 형태로 나타나기도 한다. 내시경적으로 4가지 형태로 분류할 수 있으나 양자 간의 내시경적 감별은 어렵다.
1) 구상융기산재형(sessile scattered type): 반구상의 융기로 융기가 비교적 급격하고 표면은 평활하다. 단발의 것도 있지만 많은 경우 다 발성이다. 크기는 수 mm에서 10 mm 정도이지만 5 mm 이하의 작은 것이 많다. 색조는 비교적 주변과 같지만 때때로 발적을 보이는 경우도 있다.
2) 집족융기형(clustered polypoid type): 이것은 융기가 모여 있는 것으로 불규칙한 모양이거나 또는 원형으로 비교적 큰 평탄한 융기 이다. 색조는 많은 경우 주변과 동일하다.
3) 미란융기형(erosive elevated type) : 점막면에서 구상 또는 큰 반구상의 융기로 미만성으로 보인다. 크기는 2-10 mm 정도이나 대체로 큰 것이 많다. 표면은 평활한 것부터 과립상을 보이는 것이 있다. 비교적 광택이 있고 색조는 주변과 같거나 적색조를 보이고 때로는 문어빨판모양의 미란이 보인다.
4) 과립상 융기형(granular elevated type): 크기는 수 mm에서 5 mm 이하의 불규칙한 크기로 형태도 불규칙하며 작은 융기가 비교적 조 밀하게 발생한다. 색조는 주변과 같거나 백색을 보인다. 일반적인 관찰에서 요철부정의 거친 점막의 형태로 보인다.
3. 이소성 위점막 증례 사진
Heterotopic gastric mucosa인지 metaplastic change인지 구분하기 어렵지만 조직검사에서 gastric mucosa로 나온 사진 몇 장 소개합니다. 임상적 의의는 없습니다.
십이지장 구부의 gastric heterotopia였습니다. 십이지장 구부의 조직검사였는데 H. pylori가 양성이라고 보고되었습니다. 마침 위에서 H. pylori 검사를 하지 않았는데... 십이지장 구부의 조직검사 결과에 의거하여 제균치료를 권했습니다.
헬리코박터 상부위장관 학회지에 실린 김용성 선생님의 리뷰에서 옮깁니다 (Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2023).
1) 칼륨 경쟁적 위산분비 차단제의 역사
PPI는 H2RA에 비해 더 강력하고 지속적인 위산억제효과를 가지고 있어 지난 30여 년간 위산 관련 질환의 치료에 효과적으로 사용되어 왔다. 그러나 여전히 느린 작용시간, CYP2C19의 유전자 다형성 영향과 약제 상호작용, 불만족스러운 야간 산분비 억제효과, 산성환경에서 불안정성, 식전복용과 같은 많은 제한점이 있었다. 이를 극복하고자 새로운 제형의 PPI가 개발되었으나 기존 PPI에 비해 아주 큰 장점을 보여주지 못했고 이에 대한 대안으로 새롭게 개발되어 수년 전부터 임상에서 사용되기 시작한 P-CAB의 역할이 주목받고 있다.
P-CAB은 PPI와 동일하게 양성자펌프를 억제하지만 K+ 유입을 경쟁적으로 억제하는 것이 차이점이다. 1982년에 최초의 P-CAB인 SCH28080이 Schering-Plough사에서 개발되었으나 심각한 간독성 부작용이 발생하여 상용화에 실패하였다. AstraZeneca에서 개발한 linaprazan (AZD0865)은 임상시험에서 미란성 및 비미란성 위식도역류질환의 증상 완화에 esomeprazole과 유사한 효능을 보였지만, 역시 간독성 문제가 있었고 상대적으로 낮은 효과때문에 2002년 개발이 중단되었다. 최초로 상용화된 P-CAB은 유한양행에서 2005년 개발한 revaprazan인데, 위산분비 억제효과가 기존 PPI와 비교 시 우월하지 않아 위식도역류질환에 대한 적응증을 획득하지 못했고 간기능 악화의 문제가 있었다. 위산억제능 측면에서 진정한 의미의 P-CAB이라고 할 수 있는 것은 2015년 Takeda가 개발해 상용화한 vonoprazan으로 미란성 식도염, 소화성궤양, 헬리코박터 파일로리 제균치료에 사용되고 있다. 이후 2018년 InnoN에서 tegoprazan을, 그리고 2022년 대웅제약에서 fexuprazan을 출시해 국내에서도 위식도역류질환과 소화성궤양 및 헬리코박터 제균치료에 사용되고 있다. 중국 Carepher제약도 keverprazan을 개발해 2023년 2월에 허가를 받았고, 국내 제일약품에서도 zastaprazn을 개발하고 있어 P-CAB의 경우 아시아에서 약물 개발을 이끌어나가고 있는 실정이다. 한편 AstraZeneca가 포기했던 P-CAB 후보 물질 linaprazan은 Cinclus Pharma가 전구약물인 linaprazan glurate (X-842)로 개발중이며 현재 3상연구를 진행중이다.
2) 약리기전
P-CAB은 분비소관에 축적된 후 즉시 양성자화되어 양성자 펌프 관강면(luminal side)의 K+ 부착부위에 이온결합을 함으로써 경쟁적으로 K+ 유입을 방해한다. P-CAB은 K+ 이온보다 분자가 크기 때문에 K+이 결합하는 부위를 직접 차지하기보다는 K+가 결합 부위에 접근하는 것을 방해하는 기전으로 생각된다. K+ 유입은 위산분비의 필수요소이기 때문에 P-CAB으로 양성자펌프가 K+을 이용하지 못하면 결과적으로 위산분비가 차단된다.
Korean J Helicobacter Up Gastrointest Res 2023
P-CAB은 고유의 약동학 및 약력학 특성으로 PPI가 가지고 있던 여러 단점들을 극복할 수 있기 때문에 임상에서 유용성이 확인되었고, P-CAB을 가장 오래 사용해 온 일본에서는 이미 위식도역류질환 가이드라인에서 표준치료로 자리잡았다. 우선 PPI는 낮은 pH에서 불안정하고 작용을 위해서는 산에 의해 활성형된 후 여러 단계에 걸쳐 구조가 바뀌어야 하는 전구약물이기 때문에 활성형 양성자펌프만을 억제할 수 있다. 그러므로 복용 후에 효과 발현이 느리고 최고혈장농도 도달시간과 위내 pH의 변화가 일치하지 않는다. 반면 P-CAB은 산성환경에서 안정적이고 활성화가 필요없기 때문에 활성형 및 휴지기 양성자펌프에 모두 결합할 수 있고, PPI와 비슷한 최고 혈장농도 도달 시간을 보이더라도 PPI보다 더 빠르게 위내 pH를 올릴 수 있다. Tegoprazan 50 mg, vonoprazan 20 mg, esomeprazole 40 mg을 비교한 약력학적 연구에서 단회 투여 시 위내 pH가 4 이상으로 올라가는 시간은 tegoprazan이 약 1시간으로 vonoprazan이나 esomeprazole의 3~4시간에 비해 빨랐다. Fexuprazan 20 mg은 esomeprazole 40 mg과 비슷한 pH 상승시간을 나타냈는데, fexuprazan이나 vonoprazan도 표준용량보다 높은 용량에서는 esomeprazole보다 더 빠르게 pH를 4 이상으로 상승시켰다.
DOAC 드시던 환자의 내시경 시술과 관련된 출혈 위험은 상당히 높습니다. DOAC이 처음 나왔을 때에는 내시경 시술과 관련하여 상당히 짧게 끊으라는 가이드라인이 많았으나 2020년 무렵부터는 조금 더 일찍 끊고 조금 더 늦게 시작하도록 권하는 경향입니다. 아마도 적지 않은 사고가 있었던 것 같습니다.
[DOAC의 중단]
2021년 영국/유럽내시경학회 가이드라인은 조직검사와 같은 저위험 시술은 omit DOAC on morning of procedure라고 언급하고 있습니다. Polypectomy나 ESD와 같은 고위험 시술을 위해서는 take last dose 3 days before endoscopy, 즉 시술 전날과 전전날은 먹지 말라고 권하고 있습니다.
[DOAC의 재사용]
조직검사와 같은 저위험 시술에서는 다음 날부터 DOAC을 투여합니다. 그러나 고위험 시술에서의 재투약 시점은 Restart DOAC 2-3 days after procedure입니다. 하지만 consider extending interval for ESD라는 첨언이 있음을 잊지 마십시오. ESD 후에는 두 배 늦게, 즉 4-6일 후 시작하는 것도 나쁘지 않을 것 같습니다.
2021년 영국/유럽내시경학회 가이드라인에 소개되어 있는 PAUSE trial for DOACs의 simple algorism. 가이드라인 내용과는 약간 다릅니다.
2021년 영국/유럽내시경학회 가이드라인에서 특히 관심있게 읽어야 할 부분은 다음 문장입니다. "Late haemorrhagic complications may occur one to 2 weeks after endoscopic therapy, and antithrombotic therapy will have often been reinstituted prior to this. Patients on antithrombotics should be advised that there is a possible increase in postprocedure haemorrhage, and also advised how to seek urgent medical advice at any time of the day or night." 시술 1-2주 후 출혈이 발생할 수 있는데 그 직전에 약을 먹은 경우가 있다는 것입니다. DOAC을 다시 시작하자마다 출혈하는 환자가 있다는 임상 경험과 일치하는 내용입니다. 여하튼 DOAC은 조금 천천히 시작하는 것이 좋을 것 같습니다.
전형적인 증례 1 - EndoTODAY quiz로 출제하였습니다. 한 fellow 선생님께서 "정상적인 tubule 구조가 전혀 없고 염증 세포들, 특히 eosinophil들이 많이 보입니다. 중앙에 혈관이 보이는데 그 주변으로 fibrinoid 침착이 보입니다. 진단은 inflammatory fibroid polyp 인 것 같습니다."라는 답을 주셨습니다. Excellent!
Onion skin
전형적인 증례 2
Inflammatory fibrinoid polyp은 gastric submucosal granuloma with eosinophilic infiltration, eosinophilic granuloma, hemangiopericytoma, fibroma, inflammatory pseudotumor 등 다양한 이름으로 불렸던 종양입니다. 조직학적으로 섬유조직, 혈관, 호산구를 포함한 많은 염증세포들로 구성되어 있고 국소적인 비신생성 성장을 하는 질환입니다.
병리 소견은 아래와 같습니다 (pathology-on-line).
주로 위에 발생하지만 드물게 소장, 대장, 식도에서도 발생할 수 있습니다. 악성변화는 보고된 바 없습니다. 위내시경에서는 주로 pedunculated polyp의 형태가 많은데 SMT와 비슷하게 보이는 경우도 있습니다. 이 증례는 SMT처럼 보였던 경우이고 wedge resection으로 확진할 수 있었습니다. 수술전 impression은 GIST였습니다.
용종형 inflammatory fibrinoid polyp
용종형 inflammatory fibrinoid polyp
45세 남자 (2018). 점막하종양형 inflammatory fibrinoid polyp. Actin (-) S-100 (-) CD34 (+)
2016년 109회 내시경집담회에서 나수영 교수님께서 전정부 상피하 종양 양상의 inflammatory fibrinoid polyp 2예를 소개하였습니다. c-kit 음성, s-100 음성, CD34 양성이 비교적 특이한 소견이라고 합니다.
Gastric fundus에서도 발생할 수 있습니다.
십이지장에서도 발생할 수 있습니다.
자료제공: 이선영 교수님
내시경은 아틀라스만으로 공부하기 어렵습니다. 생생한 증례를 통하여 보다 많은 것들을 배울 수 있습니다. 우리나라에는 위암이 많습니다. 우리나라에서 내시경을 시행하는 선생님들은 누구나 위암에 대하여 잘 알고 있어야 합니다. 그러나 생생한 증례를 볼 수 있는 자료는 많지 않습니다.
생생한 증례를 통하여 위암을 공부하기 위하여 자료집을 만들 계획을 하였습니다. 1,000개의 증례를 모으는 것이 목표입니다. 2014년 4년 16월부터 시작하여 하나씩 모으고 있습니다. 여러분의 많은 관심을 부탁드립니다.
Season 1 : case 1 - 100
Season 2 : case 101 - 200
Season 3 : case 201 - 300
Season 4 : case 301 - 400
Season 5 : case 401 - 500
Season 6 : case 501 - 600
Season 7 : case 601 - 700
Season 8 : case 701 - 800
Season 9 : case 801 - 900
[Lectures on gastric cancer]
Endoscopic findings of gastric cancers (2023)
[References]
3)
PDF. 조기위암의 내시경 진단 (김광하 2022)
© 일원내시경교실 바른내시경연구소 이준행. EndoTODAY Endoscopy Learning Center (Since 2014-4-16)
57세 여성의 잔위암입니다. Initial workup CT에서 colonic invasion이 의심되었습니다.
대장내시경을 하였는데 colonic invasion이 관찰되지 않았습니다.
수술을 시행하였는데 뚜렷한 colonic invasion이 있는 것으로 나왔습니다. T4b였습니다.
병리 사진입니다.
Massive한 대장 proper muscle invasion이 있었지만 muocosa와 submucos는 정상이었습니다. 이 떄문에 대장내시경에서 이상 소견이 발견되지 않았던 것으로 생각됩니다. Massive한 근육층 침범을 고려하면 subtle한 변화가 있었을 수도 있으나 찾아내는 것은 쉽지 않았을 것 같습니다.
Remnant gastric cancer 특히 anastomosis site cancer는 일반 위암에 비하여 direct colonic invasion이 많은 것 같습니다. Subtotal gastrectomy를 하면 colon이 문합부와 아주 가까워지기 때문인 것으로 추정됩니다.
