0. Introduction
위암 항암치료는 flow 상 5단계로 생각하고 있습니다.
| Steps of systemic therapy |
|
- XELOX - capecitabine (Xeloda) and oxaliplatin
- FOLFOX - Folinic acid (leucovorin), Fluorouracil(5-FU), Oxaliplatin
| Rationale for neoadjuvant chemotherapy | |
| Biologic rationale | Monitoring |
| Downstage and downsize More R0 resection Advantage of treating an untouched neoplasia with intact vessels and without fibrotic remodeling of the tumor bed following surgery Targets micrometastases | Adjuvant treatment has no chance to demonstrate its efficacy on an individual basis (no indicating lesions) The efficacy of NACT can be assed during its administration NACT can be adjusted according to patient response |
서양에서는 대부분의 위암 환자가 수술 전 항암치료(neoadjuvant chemotherapy)를 받고 있습니다. 그러나 동양에서는 수술 전 항암치료를 받는 위암 환자는 거의 찾아보기 어렵습니다. 일본의 JCOG0501 trial에서 negative result가 나온 것이 영향을 미친 것으로 생각됩니다.
최근 우리나라의 PRODIGY 연구(JCO 2021, 청년의사 2023)와 중국의 RESOLVE 연구(Lancet Oncol 2021)가 발표되어 2022 KGCA 가이드라인에 언급되었지만 아직 임상에 널리 도입되지 못했습니다. 그러나 이미 2022 KGCA 가이드라인에 언급되었고 보험도 됩니다. 임상의사의 판단에 따라 우리나라에서도 NACT를 사용할 수 있는 환경은 마련되었습니다.
PRODIGY. JCO 2021 3년 progression free survival이 66% 대 60%로 의미있는 차이를 보였습니다. 71.4%가 정해진 항암치료를 마칠 수 있어서 tolerable 한 편이었지만, 2명이 neoadjuvant chemotherapy 관련 사망을 보였습니다. 비록 사망자는 매우 적었지만 potentially curable disease에 대한 치료에서 수술 전 사망자가 있다는 것은 늘 걱정입니다. Stage 1 환자가 포함되면 NACT가 overtreatment인 셈이고, NACT 후 수술 시 peritoneal seeding인 것으로 나오면 곤란한 점이 있으므로 staging이 매우 중요합니다. PRODIGY 연구의 장기 추적관찰 시 5년부터 10년 사이 survival benefit을 보였다고 합니다.
PRODIGY 연구 PI 아산병원 종양내과 김형돈 교수님 강의. 2022-8-26. AMC symposium
2022년 KGCA 가이드라인에 일부 환자에서 NACT를 사용할 수 있는 것으로 추천되었습니다. Statement 28: Neoadjuvant chemotherapy as part of perioperative chemotherapy can be considered for patients with resectable locally advanced gastric cancer. 아직은 비급여입니다. NACT 후 수술에서 stage가 1으로 나오면 항암치료가 보험 급여가 되는지 불명확하지만 수술 전 stage를 존중하여 adjuvant chemotherapy가 가능할 것 같습니다.
Neoadjuvant themotherapy + alpha: 2022년 중국에서 FLOT에 durvalumab을 더한 regimen을 사용한 Matterhorn 연구를 발표하였습니다 (Matterhorn 연구). HER2, claudin18.2, FGFR2 등에 대한 약제는 아직 고려 중인 것 같습니다.
* Lecture 다시 보기: Past, present, and future of neoadjuvant chemotherapy in Korea 류민희. 2024 KGCA symposium - memo 1, 2. 현재의 unanswered question은 (1) patient selection (cStage T4?), (2) adjuvant chemotherapy (stage가 높으면 S1보다 XELOX), (3) chemo+alpha라고 요약하셨습니다.
[Radiologic evaluation before and after Neoadjuvant chemotherapy (NACT)] 2024-3-23 KGCA 심포지엄. 국립암센터 김수진 교수님. 다시 보기
Exclusion of peritoneal seeding: Ascites, irregular peritoneal thickening, soft tissue stranding in intra-abdominal fat, Soft tissue nodule/plaque: most reliable, , omental cake
Unexpedted, intraoperative proven peritoneal seeding: >cT3, T4, Borrmann type 3 or 4, >5.2-8cm, GC/AW, LNE, Praque, ascites
RECIST v 1.1은 irregular shaped GI tract tumor에서는 적당하지 않습니다. ycTNM restaging은 항암치료 전 staging에 비하여 전반적으로 성적이 낮습니다. CT or MR volumetry가 더 유용합니다. 이를 위하여 protocol이 통일되어 있어야 합니다.
[Biomarkers for NACT in gastric cancer] 2024-3-23 KGCA 심포지엄. 가톨릭의대 이성학 교수님. 다시 보기
TRG (tumor regression grade): tumor bed에서 남아있는 residual tumor의 비율을 측정하는 방법과 residual tumor와 fibrosis를 고려한 방법이 있습니다.
한국 병리학회에서 제시한 방법이 있습니다. (JTPM 2023) It is a descriptive fourtier system that evaluates residual cancer rather than fibrosis as none, single cells or rare small groups, more than single cells but evident tumor response, and extensive residual cancer cells.
- Grade 0: Complete response (no viable cancer cells)
- Grade 1: Near complete response (single cells or rare small groups of cancer cells)
- Grade 2: Partial response (residual cancer with evident tumor regression, but more than single cells or rare small groups of cancer cells)
- Grade 3: Poor or no resonse
[Surgical approach after NACT] 2024-3-23 KGCA 심포지엄. 연세대학교 김형일 교수님. 다시 보기
NACT 후 수술에서 합병증이 증가하지 않는다는 것을 보여준 김형일 교수님의 인상적인 슬라이드. 딱 3개 논문 빼고 나머지는 모두 차이가 없었다고 합니다.
Indication: stage 2 or more (stage 1은 해당하지 않음)
일반적인 표준 치료: XELOX - Oral pyrimidine-based doublet regimens can be a more favorable treatment option than S-1 alone for pathological stage II with positive LN or stage III gastric cancer.
위암 수술 후 보조항암요법. 홍정용 교수님.
ACTS-GC (Sakuramuto NEJM 2007)와 CLASSIC (XELOX regimen: capecitabine + oxaliplatin) (Bang Lancet 2012)의 비교 - KBDCA 이근욱/안상훈 webinar
CLASSIC 연구 5년 결과(Noh Lancet Oncol 2014)에서 AJCC 6판 병기별 보조항암치료의 효과 - KBDCA 이근욱/안상훈 webinar
2022 KGCA guideline Statement 23
2022 KGCA guideline Statement 23 Forest flot
It should be noted that there is currently no evidence to support the use of adjuvant chemotherapy for patients who fall into the category of stage IB by the AJCC 6th edition but stage IIA by the AJCC 7th and 8th editions (pT1N2M0 and pT3N0M0). (2022 KGCA guideline p52) - KBDCA 이근욱/안상훈 webinar
[5-fluorouracil (5-FU) 경구제제 (2014 남희석)]
5-FU는 거의 모든 진행성 위암의 항암화학요법에 빠짐없이 투여되는 약제로, 분자량이 작아서 경구용으로 만들 수 있고 위장관에서 흡수가 잘되어 경구 투여가 가능하며, 위장 관 투여시에도 정맥지속투여과 비슷한 phamacokinetics를 보이고 있어 의료 비용 절감측면에서 매우 경제적일 수 있다. 하지만 5-FU는 소화장기에서의 흡수가 일정하지 않고, 장점막 및 간의 dehydropyrimidine dihydrogenase (DPD)에 의하여 빠르게 분해되기 때문에 혈중 농도를 일정하게 유지하는 것이 관건이다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여 5-FU prodrug 또는 DPD inhibitor 등을 병합하는 다양한 방법이 개발되었다.
Tegafur는 혈중 농도를 일정하게 유지할 수 있도록 처음 개발된 경구용 5-FU prodrug이다. 간내 p-450 enzyme system과 종양세포내 thymidine phosphorylase에 의하여 천천히 5-FU로 전환된다. UFT는 5-FU prodrug인 tegafur와 uracil를 1:4의 비율로 혼합하여 제조한 제재로 tegafur의 catabolism을 억제함으로 혈중내 5-FU의 높게 유지할 수 있다. Leucovorin과 병용하면 10-42%의 반응을 보이고, cisplatin 및 mitomycin 등과 병용하면 25-54%의 반응률을 보인다고 보고하고 있다.
Capecitabine (xeloda®)은 5-FU의 prodrug으로 독성을 줄이고 종양세포내 fuuoropyrimidine농도를 높게 유지할 수 있는 약제이다. 이 제재는 소장에서 분해되지 않으며, 5-FU 분해효소의 억제기전을 이용하지 않는 특징이 있다. 경구투여되면 장내점막을 통하여 흡수되어 간내 carboxylsterase에 의하여 5`-deoxy-5-florocytidine을 전환된 후 cytidine deaminase에 의하여 5`-deoxy-5-fluorouridine으로 전환된다. 다음으로 종양세포내에서 thymidine phosphorylase에 의해 5-FUactive form으로 전환되어 항암효과를 나타낸다.
TS-1은 tegafur,5-chloro-2, 4-dihydroxypyridine (CDHP)과 oxonic acid의 복합제로, CDHP는 5-FU catabolism에 관여하는 효소인 DPD를 억제하여 bioavilability를 높이고, oxonic acid는 장내 pyrimidine phosphoribosyltranferase를 억제함으로 5-FU의 phosphorylastion을 방지하여 5-FU에 의한 장내 독성을 감소시킨다. TS-1의 경우 단독요법으로 위암에서 26-54%의 반응률을 보이고, cisplatin 병용 투여시 76%의 높은 반응률을 보고하고 있다.
이들 경구 5-FU 제재는 기존의 5-FU 주사제재에 비하여 투여하기가 편리하고 입원기간을 단축하여 의료비용의 절감을 가져오는 장점뿐 아니라, 기존 약제보다 부작용이 적어 환자의 편의를 도모한다는 점에 많은 기여를 할 것으로 본다. 하지만 실제 임상에선 단독으로 사용하기 보다는 taxane 계열(paclitaxel, docetaxel), platinum 계열(cisplatin, heptaplatin, oxaliplatin), topoisomerase inhibitor 계열(etoposide, irrinotecan) 등의 주사제와 병용할 경우 효과를 극대화할 것으로 기대되고 있어, 이에 대한 많은 임상연구가 현재 진행되고 있다.
[S-1 (TS-1)에 의한 눈물 (눈물길 폐쇄)]
S-1 (TS-1®)은 일본에서 개발되어 사용되고 있는 경구용 항암 치료제로 진행성 위암이나 진행성 대장암 등 위장관암 치료에 우수한 효과가 있는 약제입니다. S-1의 주된 항암성분은 5-fluorouracil (5-FU)의 전구약제인 tegafur입니다. Tegafur는 경구 투여가 가능하고 간세포와 암세포에서 5-FU로 전환되는 특성을 지니고 있습니다. Tegafur 경구 투여시 나타나는 5-FU 정맥 투여에 비해 낮은 혈중농도를 보강하기 위해 5-FU의 분해 효소인 dihydropyrimidine dehydrogenase의 억제제를 결합하였고, 5-FU의 위장관계 부작용을 줄이기 위해 oxonate를 추가로 tegafur에 결합하여 S-1이 개발되었습니다.
TS-1은 눈물길을 막을 수 있습니다. 항암제 때문에 눈물이 날 수 있다는 말입니다. 꼭 알아두시기 바랍니다. 환자는 의사에게 눈물이 많이 나온다고 말하지 않을 수 있습니다. 환자가 말했는데 의사가 약제의 부작용으로 생각하지 않을 수도 있습니다. 그러나 눈물길이 막혀서 눈물이 계속 나오는 것은 TS-1과 5-FU의 중요한 합병증입니다. TS-1은 위암에서 장기 경구투여하는 환자가 많습니다. 일찍 발견하여 안과에 보내면 해결할 수 있으나 늦게 발견하면 irreversible할 수 있습니다.
2017년 Cochrane Review에 의하면 best supportive care에 비한 항암치료의 survival benefit는 6.7개월이었습니다 (Cochrane Database Syst Rev 2017).
성균관대학교 삼성창원병원에서 de novo stage IV 위암과 recurrent stage IV 위암의 survival을 비교하여 발표하였습니다. 2012년부터 2022년에 enroll된 환자들인데 면역항암제가 도입되기 이전 우리나라의 평균적인 4기 위암 치료 성적을 보여주고 있다고 생각되어 소개합니다. 면역항암제가 도입된 이후에는 성적이 많이 좋아졌습니다.
위암도 molecular phenotype을 나누고 biomarker에 따라 치료하는 시대가 오고 있습니다.
Nakamura. Nat Rev Clin Oncol 2021
Nakamura. Nat Rev Clin Oncol 2021
Nakamura. Nat Rev Clin Oncol 2021
위암 환자의 첫 내시경 조직검사를 처방할 때 위암의 subtype 분류와 추가 치료를 위하여 몇 가지 marker 검사를 하고 있습니다. 2023년 9월 1일부터 palliative setting의 위암 1차 항암치료에서 면역치료제인 OPDIVO (nivolumab)를 보험으로 사용할 수 있게 되었습니다. 이에 따라 삼성서울병원에서도 AGC에서는 PD-L1 28-8 검사를 하기로 하였습니다. 따라서 조기위암으로 판단되는 경우는 2 가지, 진행성 위암으로 판단되는 경우는 3가지 검사를 합니다.
- EGC의 경우: c-erbB-2 (HER-2, 처방코드 BP3A12), MLH1 (처방코드 BP3C25)
- AGC의 경우: c-erbB-2 (HER-2, 처방코드 BP3A12), MLH1 (처방코드 BP3C25), PD-L1 28-8 (처방코드 BP3E06)
필요한 경우 EBV, claudin18.2 등의 검사를 추가하여 약물선택의 가이드로 삼고 있으며, 가능하면 NGS (next generation sequencing) 검사를 통하여 보다 많은 정보를 획득하여 다양한 가능성을 탐색하고 있습니다. 일반적으로 HER2 양성이 15%, Claudin 18.2 양성이 30%, PD-L1 CPS >= 5가 35% 정도인 것으로 생각됩니다.
2022년 대한위암학회 가이드라인의 flow chart입니다. First-line chemotherapy는 HER2와 PD-L1에 따라 선택하고 second-line부터는 다양한 선택이 가능한 것으로 기술되어 있습니다.
2022 KGCA guideline Statement 24-26 Flow chart
HER2는 4기 위암의 15%에서 양성이며 EGJ cancer에서 조금 더 흔합니다.
방영주 교수님의 ToGA trial (Bang. Lancet 2010) 이후 HER2 양성 위암의 palliative chemotherapy는 trastuzumab 기반으로 진행되고 있습니다.
현재 사용하고 있는 IHC 기준을 적용한 분석
2022년 대한위암학회 가이드라인 Statement 24-2는 아래와 같습니다.
| Statement 24-2: Palliative first-line trastuzumab combined with capecitabine or FU plus cisplatin is recommended in patients with HER2 IHC 3+ or IHC 2+ and ISH-positive advanced gastric cancer (evidence: high, recommendation: strong for). [참고] 3+면 바로 사용하고 2+면 추가 검사를 한 후 사용한다는 의미입니다. |
Topoisomeraze 1 inhibitor를 붙인 antibody-drug congugate (ADC) trastuzumab deruxtecan (T-Dxd, ENHERTU, 엔허투)이 HER2 양성 위암에서 사용될 수 있습니다 (Kotani and Shitara. Ther Adv Med Oncol 2021). 2024년 4월부터 HER2 양성 진행성/전이성 위암 3차 이상 치료에 건강보험 급여적용이 가능해졌습니다 (관련뉴스). 1차 또는 2차 치료에 대한 효과도 기대되어 임상 연구가 진행되고 있습니다.
trastuzumab deruxtecan의 구조 (www.biochempeg.com)
trastuzumab deruxtecan의 구조 (www.adcreview.com)
HER2 양성 위암은 trastuzumab 기반의 항암치료가 기본이지만 pembronizumab을 더하여 도움이 된다는 결과가 있습니다 (Lancet 2023). 아직 interim analysis 수준이지만 곧 최종 결과가 나올 것 같습니다.
Immune checkpoint inhibitors (ICI)는 아래 그림에서 보이는 바와 같이 크게 세개의 target molecule이 있습니다.
source: The Pharmaceutical Journal 2018
The T-cell receptor binds to an antigen found on the major histocompatibility complex on the surface of the cancer cell.
1) This is a stimulatory response and activates T cells to remove pathogens or cancer cells (shown as the positive circles). A co-stimulatory receptor also exists (CD28), which binds to a ligand (CD80). This results in an increased immune response toward the cancer cell
2) CTLA-4 has a stronger affinity to CD80 and so competes with the co-stimulatory pathway to inhibit the response and 'switch it off'
3) When a strong TCR stimulus exists, the inhibitor molecule CTLA-4 is upregulated and transported to the surface of the cell; a similar process occurs with PD-1
4) The checkpoint inhibitors act by blocking the inhibitory response by targeting CTLA-4, PD-1 or the ligand PD-L1.
[주요 연구]
Trial 홍수입니다. (2023년)
5 major landmark trials in gastric cancer Study Setting Primary endpoint Condition Attraction-2 (Lancet 2017) 3L - Nivo > Placebo OS 5.3 mo vs. 4.1 mo Any patients Keynote-061 (Lancet 2018) 2L - Pem = PTX OS 9.1 mo vs. 8.3 mo PD-L1 CPS >1 Checkmate-649 (Lancet 2021) 1L - Nivo-Chemo > Chemo OS 14.4 mo vs. 11.1 mo PD-L1 CPS >5 Keynote-859 (Lancet Oncol 2023) 1L - Pembro-Chemo > Chemo OS 13.0 mo vs. 11.4 mo PD-L1 CPS >1 Keynote-811 (Lancet 2023) 1L - Pem-Tmab-Chemo > Tmab-Chemo OS 20.0 mo vs. 16.9 mo HER2 (+)
1) Attraction 2 (Lancet 2017) 3rd-line으로 heavily pretreated 아시아 HER2 음성 위암에서 nivolumab의 효과를 처음으로 입증. Median overall survival was 5·26 months (95% CI 4·60-6·37) in the nivolumab group and 4·14 months (3·42-4·86) in the placebo group (hazard ratio 0·63, 95% CI 0·51-0·78; p<0·0001).
2) Keynote-061 (Lancet 2018) 2nd-line으로 previously heavily treated 환자에서 pembronizumab과 paclitaxel을 비교하여 비슷하였다는 결론.
3) Keynote-062 (JAMA Oncol 2020) Pembronizumab에 대한 negative study. Pembrolizumab or pembrolizumab plus chemotherapy was not superior to chemotherapy for the OS and PFS end points tested.
4) Attraction 4 (Lancet Oncol 2022) 아시아인 대상 (일본, 한국, 대만). First-line palliative setting HER2 음성 위암에서 nivolumab이 overall survival은 연장시키지 못했지만 progression free survival은 유의하게 증가시킴.
5) CheckMate-649 (Lancet 2021) 서양인 대상. First-line palliative setting HER2 음성 위암에서에서 nivolumab이 progression free survival과 overall survival을 모두 유의하게 증가시킴. The median follow-up for OS was 13·1 months (IQR 6·7-19·1) for nivolumab plus chemotherapy and 11·1 months (5·8-16·1) for chemotherapy alone. PD-L1 IHC 28-8 (DAKO)를 사용하여 CPS를 계산
CPS에 따른 차이
Overall
6) Keynote-859 (Lancet Oncol 2023) 연세대 라선영 선생님이 first author인 논문. First-line palliative setting HER2 음성 위암에서 pembronizumab이 overall survival을 유의하게 증가시킴. Median overall survival was longer in the pembrolizumab group than in the placebo group in the ITT population (12·9 months [95% CI 11·9-14·0] vs 11·5 months [10·6-12·1]; hazard ratio [HR] 0·78 [95% CI 0·70-0·87]; p<0·0001), in participants with a PD-L1 CPS of 1 or higher (13·0 months [11·6-14·2] vs 11·4 months [10·5-12·0]; 0·74 [0·65-0·84]; p<0·0001), and in participants with a PD-L1 CPS of 10 or higher (15·7 months [13·8-19·3] vs 11·8 months [10·3-12·7]; 0·65 [0·53-0·79]; p<0·0001). PD-L1 IHC 22C3 (Agilent)를 사용하여 CPS를 계산.
7) Keynote-811 (Lancet 2023) First-line palliative setting HER2 양성 위암은 trastuzumab 기반 항암치료가 표준이지만 pembronizumab을 더하면 도움이 된다는 연구의 interim analysis입니다. Compared with placebo, pembrolizumab significantly improved progression-free survival when combined with first-line trastuzumab and chemotherapy for metastatic HER2-positive gastro-oesophageal cancer, specifically in patients with tumours with a PD-L1 combined positive score of 1 or more. Overall survival follow-up is ongoing and will be reported at the final analysis.
[Good response factors]
(1) PD-L1: 2022 KGCA guideline에는 palliative first-line setting에서 immunue checkpoint inhibitor에 대한 statement와 Forest plot이 제시되었습니다. 2023년 9월 1일부터 CheckMate-649 (Lancet 2021) 연구에 의거 PD-L1 (28-8) CPS 5 이상(삼성서울병원의 후향적 분석에 의하면 전체 환자의 45%로 추정됨)인 환자에서 nivolumab이 급여로 인정되었습니다. CPS가 5보다 낮은 환자에서 nivolumab의 효과가 없는 것이 아니어서 인정비급여로 사용할 수 있습니다. 그런데 PD-L1 22C3을 사용한 연구에서 pembronizumab이 효과적이라는 Keynote-859 (Lancet Oncol 2023) 연구가 발표되면서 혼란이 예상됩니다. Nivolumab 연구와 pembronizumab 연구의 PD-L1 검사 방법이 달랐기 때문입니다. 앞으로 두 약을 모두 사용하게 되면 PD-L1을 두 가지 방법으로 측정하여 수치가 높은 약제를 선택해야 할 지도 모르겠습니다. (28-8 방법의 CPS가 높으면 nivolumab을 사용하고 22C3 방법의 CPS가 높으면 pembronizumab을 사용한다?) 그러나 한 항목에 대하여 서로 다른 두 검사가 인정될지 걱정입니다. 다행스럽게 두 검사법이 comparable 하다는 연구가 있습니다 (J Gastrointest Oncol 2021).
Statement 24-3: Palliative first-line nivolumab (옵티보) combined with capecitabine or FU plus oxaliplatin (XELOX or FOLFOX) is recommended in patients with PD-L1 CPS ≥5 and HER2-negative advanced gastric cancer (evidence: high, recommendation: strong for).
Comments on immune checkpoint inhibitors in 2022 KGCA guideline
Forest plot for palliative first-line immune checkpoint inhibitor in 2022 KGCA guideline
(2) MSI high: MSI high인 환자에서 ICI의 효과가 좋습니다. 4기 위암 환자의 10-15%가 MSI-H입니다. 조건이 복잡합니다만 pembrolizumab도 사용할 수는 있습니다. 2022 KGCA guideline에는 다음과 같이 언급되어 있습니다. "In Korea, pembrolizumab was approved in patients with several inoperable or metastatic solid tumors, including gastric cancer with MSI-H or dMMR, who have progressed following prior treatment and who have no satisfactory alternative treatment options."
(3) Host related factor를 ICI의 반응을 예측하는 지표로 사용하는 연구들이 있습니다. Microbiome이나 metabolomics 등
2023년 9월부터 PDS 5 이상인 경우 nivolumab (옵티보)가 보험 급여가 시작되었습니다. 그런데 PDS가 낮더라도 효과가 없는 것이 아닙니다. PDS 4이하에서는 비급여로 사용할 수 있습니다. PDS 5 이상인 경우가 45%이므로 55%의 환자는 급여 혜택을 볼 수 없는 문제가 있습니다.
CheckMate-649 (Lancet 2021) Nivolumab (옵티보)의 효과. CPS 5이상인 환자에서 생존기간을 3개월 연장. KBDCA 이근욱/안상훈 webinar
[질문]
- Firstline palliative setting에서 nivolumab과 pembronizumab이 모두 효과적으로 알려졌지만 비교연구는 어려울 것 같습니다. 그렇다면 두 약제 중 하나를 선택해야 할 것인데 PD-L1 검사법이 달라서 걱정입니다. 앞으로 PD-L1을 두 가지 방법으로 측정하여 수치가 높은 약제를 선택해야 할 지도 모르겠습니다. 28-8 방법의 CPS가 높으면 nivolumab을 사용하고 22C3 방법의 CPS가 높으면 pembronizumab을 사용하는 방식이 가능할 수 있을까요?
- 비전문가의 눈으로는 비슷해 보이는 연구인데 pembronizumab을 사용한 Keynote-062 연구는 negative 결과를 Keynote-859 연구는 positive 결과를 보인 이유는 무엇일지 궁금합니다.
Rainbow 연구 (Lancet Oncol 2014)
4기 위암에서 CLDN 18.2는 30-40%에서 양성을 보입니다.
Claudin 18.2 양성 위암에서 claudin 18.2에 대한 단일클론항체인 zolbetuximab을 추가한 경우 전이성 위암 환자의 생존기간이 연장되었습니다.
- SPOTLIGHT 연구 (Lancet 2023)
- GLOW 연구 (Nat Med 2023)
Ishigami Hironori 등의 Phoenix-GC study (JCO 2018)에서 IP chemotherapy에 대한 좋은 결과를 보여주었습니다. 그러나 2023년 현재 우리나라에서 IP chemotherapy는 보험 적용을 받지 못하는 적응증외 치료입니다. 안타깝습니다. 임상연구로 enroll 할 수 밖에 없는 상황입니다.
분당서울대병원 강소현, 김형호 교수님의 최근 리뷰를 소개합니다. Intraperitoneal chemotherapy for gastric cancer: A contemporary perspective (Chin J Cancer Res 2023)
2023년 12월 9일 위암복막전이연구회 심포지엄의 초청강사로 오신 Ishigami Hironori 선생님께서 세 가지 방법을 아래와 같이 비교하셨습니다.
| Key factors | HIPEC | PIPAC | Long-term IP |
| Potency of the drug | ** | * | *** |
| Intraperitoneal concentration | ** | ** | ** |
| Duration of tumor exposure | * | ** | *** |
| Depth of drug infiltration | *** | *** | ** |
| Frequency and duration of treatment | * | ** | *** |
Palliative chemotherapy가 발전하면서 conversion surgery에 대한 관심이 높아지고 있습니다. 최근 국제 다기관 후향적 연구가 발표되었습니다 (Yoshida. Ann Gastroenterol Surg 2021). 다양한 환자가 섞인 매우 복잡한 결과입니다.
이 중에서 R0 resection이 되었던 환자의 survival graph를 보면 놀랍습니다. R0 resection이 된 환자의 5년 생존율이 50%에 가깝기 때문입니다. 모든 4기 위암 환자에서 이런 결과가 나온 것이 아니라는 점에서 주의해야 하겠습니다. 항암치료를 하여 반응이 아주 좋아서 수술까지 하게 되었던 환자 중 R0 resection인 경우이므로 아주 소수의 환자에 해당한다고 할 수 있습니다.
Yoshida. Ann Gastroenterol Surg 2021 - KBDCA 이근욱/안상훈 webinar
일본에서의 또 다른 연구입니다 (BMC Surgery 2022)
Kaplan-Meier survival curves for patients stratified by the initial status of stage IV disease (a) and the residual tumor status (b). IR=initially resectable disease, including patients with category 1 stage IV gastric cancer; UR=unresectable disease, including patients with category 2-4 stage IV gastric cancer.
다음은 삼성서울병원의 conversion surgery 결과입니다 (Biomedicines 2023).
Palliative chemotherapy 환자의 3.9%에서 conversion surgery가 시도되었습니다.
R0 resection이 가능하였던 환자의 5 YSR가 절반이라는 다기관 연구(Ann Gastroenterol Surg 2021)와 일치하는 단일기관의 연구결과입니다. 특히 17.7% (21/118)는 병리학적 CR이었고 이들은 예후가 아주 좋았습니다.
매우 happy한 증례입니다.
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